Por: Marc Lipsitch, epidemiólogo y profesor de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard
Publicado el 13 de abril de 2020 en el NEW YORK TIMES
Entre las muchas incertidumbres que quedan sobre el Covid-19 está la forma en que el sistema inmunitario humano responde a la infección y lo que eso significa para la propagación de la enfermedad. Hasta ahora, sin embargo, solo están disponibles los primeros datos sobre la inmunidad al SARS-CoV-2, el coronavirus que causa el Covid-19.
¿Qué pueden hacer los científicos, y los tomadores de decisiones que dependen de la ciencia para desarrollar políticas, en tal situación? El mejor enfoque es construir un modelo conceptual, un conjunto de supuestos sobre cómo podría funcionar la inmunidad, basado en el conocimiento actual del sistema inmune y la información sobre virus relacionados, y luego identificar cómo cada aspecto de ese modelo podría estar equivocado, cómo se podría saber y cuáles serían las implicaciones. Posteriormente, los científicos deberían comenzar a trabajar para mejorar esta comprensión con observación y experimentación.
El escenario ideal sería que una vez infectada una persona se vuelva completamente inmune al virus. Cabe indicar, que el famoso médico danés Peter Panum descubrió el sarampión cuando visitó las Islas Feroe (entre Escocia e Islandia) durante un brote en 1846 y descubrió que los residentes mayores de 65 años que habían estado vivos durante un brote anterior en 1781 estaban protegidos. Esta sorprendente observación ayudó a lanzar los campos de la inmunología y la epidemiología, y desde entonces, como en muchas otras disciplinas, la comunidad científica ha aprendido que a menudo las cosas son más complicadas.
Un ejemplo “más complicado” es la inmunidad a los coronavirus, un gran grupo de virus que a veces saltan de huéspedes animales a humanos: el SARS-CoV-2 es la tercera epidemia importante de coronavirus que afecta a los humanos en los últimos tiempos, después del brote de SARS de 2002 -3 y el brote de MERS que comenzó en 2012.
Gran parte de nuestra comprensión de la inmunidad al coronavirus no proviene del SARS o MERS, que han infectado a un número relativamente pequeño de personas, sino de los coronavirus que se propagan cada año y causan infecciones respiratorias que van desde un resfriado común hasta una neumonía. En dos estudios separados, los investigadores infectaron a voluntarios humanos con un coronavirus estacional y aproximadamente un año después los inocularon con el mismo virus o uno similar para observar si habían adquirido inmunidad.
En el primer estudio, los investigadores seleccionaron a 18 voluntarios que desarrollaron resfriados después de que fueron inoculados, o “desafiados”, según el término, con una cepa de coronavirus en 1977 o 1978. Seis de los sujetos fueron re-desafiados un año después con la misma cepa, y ninguno fue infectado presumiblemente gracias a la protección adquirida con su respuesta inmune a la primera infección. Los otros 12 voluntarios estuvieron expuestos a una cepa ligeramente diferente de coronavirus un año después, y su protección fue solo parcial.
En otro estudio publicado en 1990, 15 voluntarios fueron inoculados con un coronavirus; 10 fueron infectados. Catorce regresaron para otra inoculación con la misma cepa un año después: mostraron síntomas menos severos y sus cuerpos produjeron menos virus que después del desafío inicial, especialmente aquellos que habían mostrado una fuerte respuesta inmune la primera vez.
No se han llevado a cabo tales experimentos de desafío humano para estudiar la inmunidad al SARS y MERS. Pero las mediciones de anticuerpos en la sangre de las personas que han sobrevivido a esas infecciones sugieren que estas defensas persisten durante algún tiempo: dos años para el SARS, según un estudio, y casi tres años para el MERS, según otro. Sin embargo, la capacidad neutralizante de estos anticuerpos, una medida de qué tan bien inhiben la replicación del virus, ya estaba disminuyendo durante los períodos de estudio.
Estos estudios forman la base para una conjetura educada sobre lo que podría suceder con los pacientes de Covid-19. Después de infectarse con SARS-CoV-2, la mayoría de las personas tendrán una respuesta inmune, algunas mejores que otras. Se puede suponer que esa respuesta ofrecerá cierta protección a mediano plazo, al menos un año, y luego su efectividad podría disminuir.
Otra evidencia apoya este modelo. Un reciente estudio revisado por pares dirigido por un equipo de la Universidad Erasmus, en los Países Bajos, publicó datos de 12 pacientes que muestran que habían desarrollado anticuerpos después de la infección con SARS-CoV-2. Varios de mis colegas y estudiantes y yo hemos analizado estadísticamente miles de casos de coronavirus estacionales en los EE.UU. y utilizamos un modelo matemático para inferir que la inmunidad durante un año más o menos es probable para los dos coronavirus estacionales más estrechamente relacionados con el SARS-CoV-2 – una indicación quizás de cómo podría comportarse la inmunidad al SARS-CoV-2.
Si es cierto que la infección crea inmunidad en la mayoría o en todos los individuos y que la protección dura un año o más, entonces la infección de un número creciente de personas en una población determinada conducirá a la acumulación de la llamada inmunidad colectiva. A medida que más y más personas se vuelven inmunes al virus, un individuo infectado tiene cada vez menos posibilidades de entrar en contacto con una persona susceptible a la infección. Finalmente, la inmunidad colectiva se vuelve lo suficientemente generalizada como para que una persona infectada, en promedio, infecte a menos de una persona; en ese punto, el número de casos comienza a disminuir. Si la inmunidad del conjunto es lo suficientemente generalizada, incluso en ausencia de medidas diseñadas para retrasar la transmisión, el virus estará contenido, al menos hasta que la inmunidad disminuya o nazcan suficientes personas susceptibles a la infección.
Por el momento, los casos de Covid-19 no se han contado debido a la limitación de las pruebas, pero se estiman tal vez por un factor de 10 en algunos lugares, como Italia a fines del mes pasado. Si el conteo insuficiente también se encuentra alrededor de este nivel en otros países, entonces la mayoría de la población en gran parte (si no todo) del mundo todavía es susceptible a la infección, y la inmunidad colectiva es un fenómeno menor en este momento. El control a largo plazo del virus depende de lograr que la mayoría de las personas se vuelvan inmunes, a través de la infección y la recuperación o mediante la vacunación.
Una preocupación tiene que ver con la posibilidad de reinfección. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Corea del Sur informaron recientemente que 91 pacientes que habían sido infectados con el SARS-CoV-2 y luego dieron negativo para el virus, luego dieron positivo nuevamente. Si algunos de estos casos fueran reinfecciones, pondrían en duda la fortaleza de la inmunidad que los pacientes habían desarrollado.
Una posibilidad alternativa, que muchos científicos piensan que es más probable, es que a estos pacientes se les realizó una prueba de falso negativo en medio de una infección en curso, o que la infección había cedido temporalmente y luego resurgió. Los CDC de Corea del Sur ahora están trabajando para evaluar todas estas explicaciones. Al igual que con otras enfermedades para las que puede ser difícil distinguir una nueva infección de un nuevo brote de una infección antigua, como la tuberculosis, el problema podría resolverse comparando la secuencia del genoma viral del primer y el segundo período de infección.
Por ahora, es razonable suponer que solo una minoría de la población mundial es inmune al SARS-CoV-2, incluso en las zonas más afectadas. ¿Cómo podría evolucionar esta suposición a medida que se generan mejores datos? Los primeros indicios sugieren que podría cambiar en cualquier dirección.
Es posible que se hayan producido muchos más casos de Covid-19 de los que se han informado, incluso después de tener en cuenta las pruebas limitadas. Un estudio reciente (aún no revisado por pares) sugiere que, en lugar de, por ejemplo, 10 veces el número de casos detectados, los Estados Unidos realmente pueden tener más de 100, o incluso 1,000. Esta estimación es una inferencia indirecta de correlaciones estadísticas. En emergencias, tales evaluaciones indirectas pueden ser evidencia temprana de un hallazgo importante, o casualidades estadísticas. Pero si esto es correcto, entonces la inmunidad colectiva al SARS-CoV-2 podría estar creciendo más rápido de lo que sugieren las cifras comúnmente reportadas.
Por otra parte, otro estudio reciente (que aún no ha sido revisado por expertos) sugiere que no todos los casos de infección pueden estar contribuyendo a la inmunidad del conjunto. De 175 pacientes chinos con síntomas leves de Covid-19, el 70 por ciento desarrolló fuertes respuestas de anticuerpos, aproximadamente el 25 por ciento desarrolló una respuesta baja y aproximadamente el 5 por ciento no desarrolló ninguna respuesta detectable. La enfermedad leve, en otras palabras, no siempre puede generar protección. Del mismo modo, será importante estudiar las respuestas inmunitarias de las personas con casos asintomáticos de infección por SARS-CoV-2 para determinar si los síntomas y su gravedad predicen si una persona se vuelve inmune.
El equilibrio entre estas incertidumbres se hará más claro cuando se realicen más encuestas serológicas o análisis de sangre para detectar anticuerpos en un gran número de personas. Dichos estudios están comenzando y deberían mostrar resultados pronto. Por supuesto, mucho dependerá de cuán sensibles y específicas sean las diversas pruebas: qué tan bien detectan los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 cuando están presentes y si pueden evitar las señales falsas de los anticuerpos contra virus relacionados.
Basado en los experimentos voluntarios con coronavirus estacionales y los estudios de persistencia de anticuerpos para el SARS y el MERS, uno podría esperar una fuerte respuesta inmune al SARS-CoV-2 para proteger completamente contra la reinfección y una más débil para proteger contra una infección severa.
Pero diseñar estudios epidemiológicos válidos para resolver todo esto no es fácil: muchos científicos, incluidos varios equipos de los que formo parte, están trabajando en el tema en este momento. Una dificultad es que las personas con una infección previa pueden diferir de las personas que aún no han sido infectadas de muchas otras maneras que podrían alterar su riesgo futuro de infección. Analizar el papel de la exposición previa a otros factores de riesgo es un ejemplo del clásico problema que los epidemiólogos llaman ” confuso “, y hoy se vuelve más difícil debido a las condiciones cambiantes de la pandemia del SARS-CoV-2 que aún se está extendiendo.
Sin embargo, es extremadamente importante: no solo para estimar el grado de inmunidad del conjunto, sino también para determinar si algunas personas pueden volver a ingresar a la sociedad de manera segura, sin infectarse nuevamente o servir como un vector, y difundir el virus a otros. Lo central de este esfuerzo será determinar cuánto dura la protección.
Con el tiempo, otros aspectos de la inmunidad también serán más claros. La evidencia experimental y estadística sugiere que la infección con un coronavirus puede ofrecer cierto grado de inmunidad contra coronavirus distintos pero relacionados. La pregunta es si algunas personas tienen un riesgo mayor o menor de infección con SARS-CoV-2 debido a un historial previo de exposición a coronavirus.
Y luego está la cuestión de la mejora inmune: a través de una variedad de mecanismos, la inmunidad a un coronavirus puede en algunos casos exacerbar una infección en lugar de prevenirla o mitigarla. Este fenómeno problemático se conoce mejor en otro grupo de virus, los flavivirus, y puede explicar por qué administrar una vacuna contra el dengue, una infección por flavivirus, a veces puede empeorar la enfermedad.
Dichos mecanismos aún se están estudiando para los coronavirus, pero la preocupación de que puedan estar en juego es uno de los obstáculos que han frenado el desarrollo de vacunas experimentales contra el SARS y el MERS. La protección contra la mejora inmune también será uno de los mayores desafíos que enfrentan los científicos que intentan desarrollar vacunas para Covid-19.
Se necesita más ciencia sobre casi todos los aspectos de este nuevo virus, pero en esta pandemia, al igual que con las anteriores, se deben tomar decisiones con grandes consecuencias antes de que entren los datos definitivos. Dada esta urgencia, el método científico tradicional: formular hipótesis y pruebas basadas en experimentos y epidemiología es híper-acelerado.
En estas circunstancias, solo puedo esperar que este artículo parezca desactualizado en breve, ya que pronto se descubrirá mucho más sobre el coronavirus de lo que se sabe en este momento.
Marc Lipsitch (@mlipsitch ) es profesor en los Departamentos de Epidemiología e Inmunología y Enfermedades Infecciosas de la Escuela de Salud Pública de Harvard, donde también dirige el Centro de Dinámica de Enfermedades Transmisibles.
