Los investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han demostrado que la restauración terapéutica de los niveles “juveniles” de una subunidad específica de la enzima telomerasa puede reducir significativamente los signos y síntomas del envejecimiento en modelos preclínicos. Si estos hallazgos se validan en ensayos clínicos, podrían tener importantes implicaciones terapéuticas para enfermedades relacionadas con la edad, como el Alzheimer, el Parkinson, las enfermedades cardíacas y el cáncer.
El estudio, publicado en Cell, identificó un compuesto de molécula pequeña que restaura los niveles fisiológicos de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), que normalmente se reprime con el inicio del envejecimiento. El mantenimiento de los niveles de TERT en modelos de laboratorio envejecidos redujo la senescencia celular y la inflamación tisular, estimuló la formación de nuevas neuronas con una mejor memoria y mejoró la función neuromuscular, lo que aumentó la fuerza y la coordinación.
Los investigadores demuestran que TERT funciona no sólo para extender los telómeros, sino que también actúa como factor de transcripción para afectar la expresión de muchos genes que dirigen la neurogénesis, el aprendizaje y la memoria, la senescencia celular y la inflamación.
“La represión epigenética de TERT desempeña un papel importante en el deterioro celular que se observa al inicio del envejecimiento, ya que regula los genes implicados en el aprendizaje, la memoria, el rendimiento muscular y la inflamación”, afirmó el autor correspondiente el Dr. Ronald DePinho, profesor de Biología del Cáncer. “Al restaurar farmacológicamente los niveles juveniles de TERT, reprogramamos la expresión de esos genes, lo que dio como resultado una mejor cognición y un mejor rendimiento muscular, al tiempo que eliminamos las características distintivas vinculadas a muchas enfermedades relacionadas con la edad”.
La pérdida de TERT está relacionada con el envejecimiento a través de múltiples mecanismos
El envejecimiento está asociado a diversos cambios epigenéticos que influyen en el deterioro funcional y fisiológico. Una de las características del envejecimiento es el acortamiento gradual de los telómeros, las estructuras terminales de los cromosomas que ayudan a mantener su estabilidad. Los radicales libres también pueden modificar y dañar las secuencias de los telómeros.
Cuando los telómeros se vuelven extremadamente cortos o modificados, desencadenan una respuesta continua de daño del ADN, que puede llevar a la senescencia celular, un fenómeno en el que las células liberan factores inflamatorios que pueden causar daño tisular, provocando el envejecimiento y el cáncer.
La telomerasa es un complejo proteico encargado de sintetizar y alargar los telómeros. Sin embargo, su actividad se reduce con el tiempo debido al silenciamiento epigenético de TERT, en particular al inicio del envejecimiento natural o del Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la edad.
El laboratorio de DePinho ya había demostrado que la desactivación del gen TERT in vivo provocaba un envejecimiento prematuro, que podía revertirse mediante la reactivación del gen . Los investigadores también observaron que ciertas células, como las neuronas y las células cardíacas, se rejuvenecían sin sufrir la división celular normal necesaria para sintetizar los telómeros.
Sus observaciones los llevaron a plantear la hipótesis de que el TERT tenía otras funciones además de sintetizar telómeros y que los niveles generales de telomerasa eran importantes en el proceso de envejecimiento. Basándose en estos hallazgos, los investigadores, dirigidos por DePinho y el primer autor, el Dr. Hong Seok Shim, se propusieron desarrollar un fármaco para restablecer los niveles de TERT.
Una pequeña molécula restaura los niveles de TERT y revierte las características del envejecimiento
Un análisis de alto rendimiento de más de 650.000 compuestos identificó un compuesto activador de TERT (TAC) de molécula pequeña que desreprime epigenéticamente el gen TERT y restaura la expresión fisiológica presente en las células jóvenes.
En modelos preclínicos equivalentes a adultos mayores de 75 años, el tratamiento con TAC durante seis meses condujo a la formación de nuevas neuronas en el hipocampo (centro de la memoria) y mejoró el rendimiento en pruebas cognitivas. Además, hubo un aumento de los genes involucrados en el aprendizaje, la memoria y la biología sináptica, en consonancia con la capacidad de TERT para interactuar con los complejos de factores de transcripción que regulan diversos genes y controlar su actividad.
El tratamiento con TAC también redujo significativamente el inflammaging (un aumento relacionado con la edad en los marcadores inflamatorios vinculados con múltiples enfermedades) tanto en muestras de sangre como de tejido y también eliminó las células senescentes al reprimir el gen p16, un factor clave de senescencia.
El TAC mejoró la función neuromuscular, la coordinación, la fuerza de agarre y la velocidad en estos modelos, revirtiendo la sarcopenia, una condición en la que la masa muscular, la fuerza y el rendimiento empeoran naturalmente con el avance de la edad.
Además, el tratamiento con TAC en líneas celulares humanas aumentó la síntesis de telómeros con una reducción de la señal de daño del ADN en los telómeros y extendió el potencial proliferativo de estas células, lo que demuestra la actividad de TAC en modelos humanos ex vivo.
“Estos resultados preclínicos son alentadores, ya que el TAC se absorbe fácilmente en todos los tejidos, incluido el sistema nervioso central. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar adecuadamente su seguridad y actividad en estrategias de tratamiento a largo plazo”, afirmó DePinho. “Sin embargo, nuestro conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares que impulsan el proceso de envejecimiento ha descubierto dianas farmacológicas viables, lo que nos permite explorar oportunidades para interceptar las causas de una variedad de enfermedades crónicas importantes relacionadas con la edad”.
